病例提供 曹君 复旦大学附属肿瘤医院 乳腺及泌尿肿瘤内科副主任医师 2018.12因右乳肿块外院就诊，右乳肿块穿刺病理：（右乳）浸润性导管癌，Ⅱ级。本院病理会诊：（右乳）浸润性导管癌，Ⅱ级；ER（+70%，强），PR（+70%，强），HER2（3+），Ki-67（+约40%） 2018.12.10外院PET-CT：右乳癌伴右侧腋下淋巴结转移，右侧内乳淋巴结转移可能，双肺转移；全身多发骨转移，脊髓多处放射性摄取增高。 2018.12.11本院胸部CT+骨窗：右侧腋窝淋巴结肿大；两肺、胸膜多发结节，转移可能；胸廊诸骨未见明显骨质破坏征象。 2018.12.16本院乳腺MRI：右乳多发肿块侵犯皮肤，考虑MT，BI-RADS：5。右侧腋下强化淋巴结，考虑转移。左乳散在点状强化，BI-RADS：3。 2018.12.19腹部CT：所示胸腰椎、肋骨及左髂骨多发致密，骨转移可能。 MBC一线治疗 2018.12.19-2019.07.02行wPCbH化疗8周期，具体用药：力朴素150mg d1、d8+卡铂250mg d1、d8+赫赛汀（首次剂量520mg）390mg d1，疗效评价：PR。因肝损伤调整化疗方案。 2019.07.23-2019.11.29行XH维持治疗，具体用药：赫赛汀390mg d1+卡培他滨1.5 bid po d1-d14 q3w。2019.12.02疗效评价：PD；一线PFS：12个月。 转移性乳腺癌二线治疗 2019.12.02签署ICF，入组《非甾体类芳香化酶抑制剂(NSAIs)、马来酸吡咯替尼片联合 CDK4/6 抑制剂达尔西利治疗激素受体阳性、HER2 阳性晚期乳腺癌的 Ib/II 期临床试验》。 2019.12.04行卵巢去势治疗。 2019.12.12-至今：来曲唑2.5mg po qd d1-d28 q4w+吡咯替尼320mg po qd d1-d28 q4w+达尔西利 125mg po qd d1-d21 q4w。 疗效评价 图1 靶病灶疗效评价（乳腺）：左：2019.12(基线)，中：2020.02，PR，右：2022.01 图2 非靶病灶疗效评价（右腋窝淋巴结）：nonCR/nonPD。左：2019.12(基线)，基线，中：2020.02.右：2022.01 图3 非靶病灶疗效评价（肺）：nonCR/nonPD。 图4 非靶病灶疗效评价（骨）：nonCR/nonPD。 总体疗效评价：PR；PFS：>30个月。 AE: 2°中性粒细胞下降，1°口腔黏膜炎，1°肌酐升高。临床资料
病例总结
1、三阳性乳腺癌,初治IV期
2、右乳癌伴肺、淋巴结、骨转移
3、一线wPCbH*8-XH维持：PR（PFS：12m）
4、二线达尔西利+AI+吡咯替尼：PR
5、二线PFS：> 30个月
专家点评
张剑
复旦大学附属肿瘤医院
一期临床研究病房行政主任、肿瘤内科主任医师
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
本例患者为首诊Ⅳ期三阳性乳腺癌，伴肺、淋巴结、骨转移，一线使用紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗治疗8周期，之后使用卡培他滨+曲妥珠单抗维持治疗，一线PFS 12个月。二线治疗患者经筛选入组临床研究，使用达尔西利联合吡咯替尼和来曲唑的全口服免化疗的方案，治疗期间首次疗效评估靶病灶PR，非靶病灶nonCR/nonPD，维持至今。截止目前，患者总体疗效评价PR，PFS超过30个月，仍在治疗随访中，预计将获得更长PFS。安全性方面，患者用药期间曾出现2级中性粒细胞减少，1级口腔黏膜炎和1级肌酐升高，未进行处理，未影响后续治疗和患者生活质量。
HR+/HER2+乳腺癌约占整体乳腺癌的14.5%，这种特殊类型乳腺癌的生物学特征及治疗应答均不同于其他类型乳腺癌。回顾CLEOPATRA[1]和PUFFIN[2]研究，HER2+/HR+亚组能够从抗HER2双靶治疗中获益，但获益差于HER2+/HR-亚组。
在去化疗的探索中，SYSUCC002[3]研究得到了在一线治疗的人群中内分泌治疗+抗HER2治疗非劣效于化疗+抗HER2治疗且毒性更低的结论，因此内分泌治疗+抗HER2治疗能够成为HR+/HER2+一线患者治疗的重要选择。在此基础上继续提高疗效有几种方法，第一种是在靶向抗HER2的基础之上联合另外一个靶向治疗药物，例如PERTAIN[4] 研究和ALTERNATIVE[5]研究。另外一种方法是用CDK4/6抑制剂来进一步增强治疗效果。MonarcHER[6]研究结果表明，三线及以上的HR+/HER2+乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗+抗HER2治疗与抗HER2治疗+标准化疗相比能够显著改善PFS，提示CDK4/6抑制剂可成为HR+/HER2+乳腺癌的治疗选择。除大分子单抗外，小分子TKI联合内分泌和CDK4/6抑制剂是否也能够获得很好的治疗效果呢？LORDSHIPS[7]研究使用达尔西利+吡咯替尼+来曲唑治疗晚期一线或二线HR+/HER2+乳腺癌，结果显示出良好的疗效和安全性。中位PFS为11.3个月，一线中位PFS尚未达到，二线的中位PFS为10.9个月，提示了达尔西利联合吡咯替尼+来曲唑的方案或许能够给三阳性晚期乳腺癌患者带来一个更好的治疗选择。
LORDSHIPS研究属于Ib期研究，虽然整体样本量较小，但是该研究中达尔西利联合吡咯替尼和来曲唑作为首个全口服免化疗的方案为HR+/HER2+晚期乳腺癌一、二线治疗的探索提示了重要的方向。其II期PLEASURABLE研究将进一步在达尔西利+吡咯替尼+内分泌治疗的免化疗方案中探索疗效和安全性，进而丰富HR+/HER2+晚期乳腺癌的治疗选择。从而更大程度地造福于乳腺癌患者。
参考文献
Swain SM,et al.CLEOPATRA study group. Pertuzumab, tRAStuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-530.
Xu B, et al. Pertuzumab, tRAStuzumab, and docetaxel for Chinese patients with previously untreated HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer (PUFFIN): a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Breast Cancer Res Treat. 2020;182(3):689-697.
Hua X, et al. Trastuzumab Plus Endocrine Therapy or Chemotherapy as First-line Treatment for Patients with Hormone Receptor-Positive and HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (SYSUCC-002). Clin Cancer Res. 2022;28(4):637-645.
Rimawi M, et al.PERTAIN Study Group. First-Line Trastuzumab Plus an Aromatase Inhibitor, With or Without Pertuzumab, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive and Hormone Receptor-Positive Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer (PERTAIN): A Randomized, Open-Label Phase II Trial. J Clin Oncol. 2018;36(28):2826-2835.
Johnston SRD, et al. Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: Updated Results of ALTERNATIVE. J Clin Oncol. 2021;39(1):79-89.
Tolaney SM,et al. Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(6):763-775.
Zhang J, et al. Dalpiciclib Combined With Pyrotinib and Letrozole in Women With HER2-Positive, Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer (LORDSHIPS): A Phase Ib Study. Front Oncol. 2022;12:775081.
